La Sindrome di Noonan è una condizione genetica descritta nel 1963 dalla Dr.ssa Jacqueline Noonan, una cardiologa pediatra che notò, nei pazienti che giungevano alla sua osservazione per una patologia di una valvola del cuore (la stenosi polmonare), la presenza di caratteristiche facciali simili e di bassa statura. I casi descritti erano sia maschi che femmine. Occasionalmente questo gruppo di anomalie si presentava in più membri di una stessa famiglia. La prima descrizione della sindrome sembra risalire al 1883 da parte di Kobylinski.
Tale condizione venne confusa per diversi anni con un'altra sindrome, descritta da Turner nel 1938, quest’ultima tuttavia è una condizione presente solo nei soggetti di sesso femminile e presenta una alterazione dei cromosomi sessuali evidenziabile con l’esame del cariotipo.
Finalmente nel 1965 la Sindrome di Noonan venne definita come una entità a sé stante prendendo il nome da colei che la descrisse.
Epidemiologia
L’incidenza è stimata tra 1/1000 - 1/2500 nati, sebbene una lieve espressione della condizione può essere presente in 1/100. La sindrome è presente in diverse etnie.
Colpisce in maniera uguale i maschi e le femmine.
E’ presente sin dalla nascita ma la diagnosi può essere fatta a diverse età. L’età media in cui viene posta la diagnosi è 9 anni. Nel neonato le caratteristiche cliniche sono spesso sfumate, pertanto se non è presente una cardiopatia congenita o storia familiare positiva, la diagnosi viene posta più tardivamente, di solito nella prima infanzia. Anche in età adulta le caratteristiche fenotipiche divengono più sfumate.
Storia naturale
La storia prenatale può essere complicata da igroma cistico in sede nucale (tumore benigno del tessuto linfatico), edema del feto o più tardivamente da polidramnios (aumento del quantitativo di liquido amniotico).
Nella prima infanzia è comune il riscontro di problemi alimentari (in particolare difficoltà di suzione e vomito) ed in alcuni casi è stata necessaria la nutrizione mediante sondino naso-gastrico. Tali problemi migliorano e si risolvono con la crescita.
Le caratteristiche fenotipiche si modificano divenendo più lievi nell’età adulta.
La principale causa di morbidità e mortalità è rappresentata da una grave patologia cardiaca. In assenza di questa (o in presenza di forme non gravi di cardiopatia congenita) la sopravvivenza media è in genere simile a quella della popolazione normale.
Caratteristiche cliniche
Le caratteristiche cliniche dei pazienti con Sindrome di Noonan sono numerose ed il grado di gravità differisce da paziente a paziente (variabilità di espressione fenotipica). Non tutte le caratteristiche descritte in seguito devono essere necessariamente presenti nel singolo paziente per porre la diagnosi.
Anomalie cardiache
Si riscontrano nel 50-80% dei pazienti e sono rappresentate da:
- Stenosi della valvola polmonare (20-50%): ristrettezza della valvola che porta il sangue dal cuore ai polmoni per essere ossigenato. In alcuni casi questa valvola appare più spessa o di forma irregolare.
- Cardiomiopatia ipertrofica (20-30%): patologia nella quale si verifica un aumento di spessore del muscolo cardiaco con compromissione più o meno grave della sua funzionalità
Meno frequentemente si riscontra: - Difetto interatriale (10%): presenza di un foro tra gli atri.
- Difetto interventricolare (5-10%): presenza di un foro tra i ventricoli.
Nella maggiorparte dei casi la presenza di un soffio cardiaco alla nascita fa porre il sospetto di una cardiopatia e l’esame che consente la diagnosi è rappresentato dall’ecocardiogramma.
Caratteristiche facciali
- Occhi: la palpebra superiore dà l’impressione di essere pesante per cui copre parte dell’occhio (ptosi palpebrale), la rima palpebrale è rivolta verso il basso, vi è una piega cutanea che copre l’angolo interno degli occhi (epicanto) e aumento della distanza che separa i due occhi (ipertelorismo).
- Orecchie: possono presentare un impianto basso, ispessimento dell’elice ed essere ruotate posteriormente.
- Naso: la radice del naso è appiattita e questo contribuisce a far sembrare aumentata la distanza tra i due occhi.
- Bocca: filtro prominente con solcatura evidente, a volte micrognatia.
- Collo: appare corto e presenta delle pliche cutanee che dalla parte superiore del collo si estendono lateralmente sulle spalle (pterigio). I capelli possono avere una bassa attaccatura sul collo.
Crescita
I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media.
Dopo la nascita la crescita è di solito ai limiti inferiori della norma.
Nell’età adulta il parametro maggiormente compromesso è quello della statura. La statura definitiva è in media di 162.5 cm nei maschi e 151 cm nelle femmine.
In alcuni casi è stato effettuato trattamento con ormone della crescita con variabili risultati
Sono state elaborate delle curve di crescita specifiche per bambini con la Sindrome di Noonan che è bene utilizzare nella valutazione di tali pazienti.
Sviluppo psicomotorio
Le tappe dello sviluppo psicomotorio in alcuni casi (circa 25% dei pazienti) sono acquisite con ritardo (ad es. acquisizione della posizione seduta in media a 10 mesi, primi passi a 21 mesi). E’ comune infatti nei primi mesi di vita una riduzione del tono muscolare (ipotonia) che migliora con l’età.
Nel 33% dei casi è presente un ritardo mentale che è di solito lieve-moderato con maggiore compromissione dell’area del linguaggio.
Altre caratteristiche cliniche
Apparato muscolo-scheletrico: la maggiorparte dei pazienti (90-95%) presenta una particolare conformazione dello sterno: carenatum (sporgente) nella parte superiore ed excavatum (depresso) in quella inferiore ed in percentuale minore degli arti superiori (cubito valgo); può essere presente cifosi o scoliosi.
- Criptorchidismo: nel 60% dei maschi vi è mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nello scroto.
- Problemi di coagulazione: circa il 65% dei pazienti ha disturbi della coagulazione con tendenza a sanguinare facilmente.
- Pubertà: può essere ritardata (in particolare nei maschi)ù
- Apparato genitourinario: in circa l’11% dei pazienti possono essere riscontrate anomalie del tratto urinario (di solito di lieve entità) come dilatazione della pelvi,rene a ferro di cavallo, etc.
- Apparato uditivo: è frequente il riscontro di otiti medie, in una bassa percentuale di casi (3%) è stata descritta sordità neurosensoriale.
- Apparato oculare: in più del 95% dei pazienti si riscontarno anomalie oculari come strabismo e/o difetti di rifrazione
- Apparato dentale: può essere presente malocclusione
- Addome: si può osservare un aumento di volume del fegato e della milza (epatosplenomegalia) non in relazione alla patologia cardiaca
Genetica e Patogenesi
Trasmissione autosomica dominante (30-75%): in una percentuale di casi che va dal 30 al 75% dei casi vi è una storia familiare positiva per Sindrome di Noonan; in questi casi la trasmissione avviene attraverso un meccanismo di tipo autosomico dominante, cioè è sufficiente la mutazione di un solo gene della coppia genica per determinare la malattia (in tal modo un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia al figlio).
Mutazione de novo (50%): in circa il 50% dei casi l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.
Esiste, comunque, una notevole eterogeneità genetica (variabilità genetica che determina lo stesso fenotipo o fenotipi simili)
Inizialmente le ricerche di biologia molecolare hanno evidenziato, in alcuni casi familiari di sindrome di Noonan, il coinvolgimento di un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 12.
Successivamente nel 2001 è stato individuato il primo gene, le cui mutazioni sono responsabili di circa il 50% dei casi di S. di Noonan chiamato PTPN11.
Successivamente sono stati individuati altri tre geni responsabili della S.Noonan:
-KRAS (3-17% dei pazienti)
-RAF1 (< 5% dei pazienti)
-SOS1 (10%)
Esiste, per alcuni mutazioni, una correlazione tra il genotipo ed il fenotipo clinico: ad es. le mutazioni di PTPN11 sono più frequenti nei pazienti con stenosi della valvola polmonare più che nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica; alcune specifiche mutazioni del gene PTPN11 predispongono allo sviluppo di leucemia mielomonocitica giovanile e pertanto i pazienti che presentano questo particolare tipo di mutazione saranno sottoposti a controlli specifici; i pazienti con mutazioni di RAF1 più frequentemente presentano cardiomiopatia ipertrofica e severa difficoltà di crescita nel periodo neonatale; i pazienti con mutazioni di SOS1 più frequentemente presentano accrescimento e sviluppo psicomotorio normale.
Tali geni fanno parte di un'unica cascata di geni definita cascata RAS-MAPK. Mutazioni di altri geni in tale cascata sono responsabili delle altre sindromi con caratteristiche affini alla S.di Noonan le cosiddette sindromi neurofaciocutanee (Sindrome CFC, Costello, LEOPARD, Noonan multiple-giant cell)
Diagnosi
La diagnosi di Sindrome di Noonan si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più del 50% dei casi con l’analisi dei geni individuati.
L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.
Terapia
Medica
- Terapia della cardiopatia
- Terapia con GH per la bassa statura à a tale proposito i risultati delle ricerche effettuate dimostrano un miglioramento della statura (sia nei soggetti che presentavano un effettivo deficit di ormone della crescita che nei pazienti con secrezione normale dell’ormone) a breve termine (un anno dopo l’inizio del trattamento); più discordanti sono i dati relativi all’efficacia del trattamento a lungo termine e quindi sulla statura finale.
Non è dimostrato alcun effetto dannoso della terapia con ormone della crescita sulla cardiomiopatia ipertrofica, sebbene in molti studi venivano esclusi dal trattamento i bambini con evidenza di cardiomiopatia ipertrofica. - Terapia del criptorchidismo
- Trattamento riabilitativo nei pazienti che manifestano un ritardo psicomotorio
Chirurgica
Trattamento del criptorchidismo non responsivo alla terapia medica.
Trattamento di alcune forme di cardiopatia.
Correzione di alcune forme gravi di anomalie scheletriche (pectus excavatum e carinatum), di strabismo e di ptosi